布里格斯和马克斯·普朗克生物化学研究所的研究人员发现了 HIV 生命周期中一个至关重要的步骤背后的机制。他们与海德堡大学和耶鲁大学的团队合作，揭示了神秘的“间隔肽 2”（HIV 病毒成分之一）在将未成熟的 HIV- 1 颗粒转变为具备传染性的颗粒过程中起到了关键作用。研究成果已在《自然》杂志上发表。
HIV 成熟的关键过程
HIV 需要经过成熟过程才能具备传染性，这一过程涉及基质蛋白（红色）结构的重排。在未成熟的病毒颗粒中，基质蛋白形成松散的晶格结构（右上），而在成熟的 HIV 中，由间隔肽 2 的结合触发了新的、更加稳定的晶格结构的形成（蓝色，右下）。© 插图：Margot Riggi，生物化学 MPI。
HIV- 1 颗粒的成熟过程
HIV- 1 颗粒最初以未成熟、非感染的形式从受感染的细胞中释放出来。病毒颗粒的主要构建材料是大约 2000 个拷贝的长杆状蛋白质，称为 Gag。为了能够感染宿主细胞，HIV 必须经过一个成熟过程，这个过程涉及 HIV- 1 蛋白酶（病毒酶）对 Gag 进行切割，将其分解成六个较小的蛋白质，其中包括衣壳蛋白和基质蛋白。这个切割过程导致病毒内部结构的巨大重排。
尽管多年来科学家们一直在探索包裹基因组的病毒衣壳的结构变化，但相比之下，人们对病毒基质（即包裹病毒脂质膜下方的蛋白质外壳）知之甚少。由马克斯·普朗克生物化学研究所所长兼结构生物学家约翰·布里格斯领导的研究团队，现在已经解开了基质蛋白在成熟过程中如何重排成感染性颗粒的谜团。
使用冷冻电子显微镜揭示新发现
科学家们使用了最新的冷冻电子显微镜技术对病毒颗粒进行了成像，并通过计算图像分析得出了病毒蛋白非常详细的 3D 模型。令他们感到意外的是，基质的重排是由“间隔肽 2”触发的，这个肽与基质蛋白结合，并促使基质以不同的方式堆积起来。间隔肽 2 是切割 Gag 形成的六种成分之一，但直到现在其功能仍然不明确。间隔肽 2 与基质蛋白的结合使病毒能够更迅速地与靶细胞融合。该项研究是与海德堡大学和耶鲁大学的研究团队共同进行的。
研究者的解释与未来展望
约翰·布里格斯表示：“在我们的实验室里，2021 年我们获得了有关基质的第一个结构数据，但当时并不清楚是什么导致其在病毒成熟时发生重排。在这项新研究中，我们制作了更为详细的基质 3D 视图，这对于理解正在发生的变化至关重要。”
两位第一作者詹姆斯·斯泰西和多米尼克·赫比克解释了他们的发现。詹姆斯表示：“病毒基质在成熟形态中有一个口袋。我们知道有某些物质与之结合，但之前我们认为是膜脂质。现在我们看到原来是间隔肽 2。我们不禁想，未来这个口袋是否会成为药物分子的靶点。”多米尼克补充道：“到目前为止，间隔肽 2 的功能一直不明。多亏了高分辨率冷冻电子显微镜，我们终于看到，这个肽在病毒释放后直接与基质蛋白结合，并将成熟病毒中的蛋白质连接在一起。”
约翰·布里格斯总结道：“尽管 HIV- 1 可能是研究最多的病毒之一，但我们依然对它的复制过程中的一些重要步骤了解不足。”
